No category

مقاله رایگان با موضوع عروق کرونر

و فعالسازی پروتئین کیناز C می‌شود. در‌حالیکه گیرنده‌های M4 و M2به (G(i/o متصل شده و سبب مهار فعالیت آدنیلیل ‌سیکلاز می‌گردند. همچنین سبب فعالسازی کانال پتاسیمی دریچه‌دار شده که منجر به‌هایپرپلاریزاسیون غشای پلاسمایی در سلولهای تحریک پذیر مختلف می‌شوند.
M1 عمدتاً در سیستم عصبیM2 , عمدتاً در قلب و بخش‌هایی از سیستم عصبی،M3 علاوه بر مغز، در غدد اگزوکرین،چشم و ماهیچه صاف، M4 در سیستم عصبی مرکزی توزیع یافته‌اند. گیرنده‌هایM5 بخوبی شناخته نشده‌اند.
همانگونه که بیان شد گیرنده‌هایM3 در عضله صاف عروق خون حضور دارند و از طریق مکانیسم بیان شده با افزایش کلسیم داخل سلولی سبب انقباض عضله صاف عروق می‌شود، از طرف دیگر فعال شدن این گیرنده‌ها در اندوتلیوم عروق سبب افزایش سنتز نیتریک‌اکسید شده که به سلول‌های عضله صاف عروق مجاور انتشار یافته و سبب ریلکس شدن عروق می‌گردد بنابراین استیل‌کولین دراندوتلیوم وعضله صاف عروق به صورت متناقص، وازودیلیتور و وازوکانستریکتور عمل می‌کند(18).
شکل1-6- گیرنده‌های کولینرژیکی و مکانیسم عمل آن‌ها
1-6- نیتریک‌اکسید در عروق :
در سال 1980 Furchgott و Zawadzki نیتریک‌اکسید را به عنوان فاکتور ریلکس‌کننده مشتق از اندوتلیوم EDRF)) کشف و معرفی کردند. نیتریک‌اکسید به لحاظ ساختاری مولکولی ساده با تنوع بسیار است. نیتریک‌اکسید در طیف وسیعی از انواع سلول‌ها و بافت‌های داخل عروقی شامل پلاکت‌ها، ماکروفاژها و اندوتلیوم عروق سنتز می‌شود که امروزه به عنوان معیار کلیدی برای تعیین سلامت عروق به رسمیت شناخته شده است. نیتریک اکسید مولکول رادیکالی بدون بار است که تقریبا? 70 بار در محیط آبگریز نسبت به آب محلول‌تر بوده به همین دلیل می?تواند به آسانی از عرض غشای سلولی انتشار یابد. نیتریک‌اکسید به‌عنوان عامل مهمی در تعیین هموستاز عروقی، تنظیم ویژگی‌های متعدد فیزیولوژیک عروق خون ازجمله وازودیلاسیون، نفوذپذیری رگ، خاصیت ضد‌‌ترومبوز، خاصیت ضد التهابی شناخته شده است. این مولکول نیمه عمر نسبتا کوتاهی دارد و بر سلول‌های عضله صاف عروق اثر مهاری اعمال می‌کند. همچنین از طریق مکانیسم‌های وابسته بهcGMP مانع تجمع پلاکت‌ها می‌شود(19).
1-6-1- اعمال عروقی نیتریک‌اکسید:
1) تنظیم تون عروقی :
نیتریک‌اکسید یک تنظیم‌کننده مهم هموستاز عروقی است که از طریق مسیرهای مختلفی تون عروقی را تنظیم می‌کند. نیتریک‌اکسید تولید شده در داخل سیتوزول سلول‌های اندوتلیال به سرعت بر سلول‌های عضله صاف عروق مجاور انتشار یافته و سبب فعال‌کردن گوانیلیل‌سیکلاز محلول می‌شود درنتیجه سنتز cGMP افزایش یافته، همچنین با مهار کانال‌های کلسیمی دریچه‌دار وابسته به ولتاژ، غلظت کلسیم سیتوزولی را کاهش داده. بنابراین باعث مهار تشکیل کمپلکس کیناز زنجیره سبک میوزین- کلسیم -کالمودولین در سلولهای عضله صاف عروق شده که در نهایت سبب وازودیلاسیون می‌شود.
سنتز نیتریک ‌اکسید در اندوتلیال در پاسخ به تحریکات بیوشیمیایی مانند :ترومبین، آدنوزین‌دی‌فسفات ADP))، سرتونین، استیل‌کولین، برادی‌کینین، و همچنین تحریکات مکانیکی مانند :استرس تماسی(shear stress) وکشیدگی(cyclic strain) افزایش می‌یابد.
شکل1-7-اعمال عروقی نیتریک‌اکسید
2) مهار فعالیت پلاکت‌ها :
پلاکت‌ها با تشکیل پلاک هموستاتیک نقش مهمی در بهبود زخم ایفا می‌کنند. پلاکت‌ها به طور نرمال به فرم غیرفعال در گردش‌اند و توسط سه سیستم بیوشیمیایی سرکوبگر به فرم غیرفعال می‌مانند : 1)NO 2) ecto-AD(T)Pase/CD39 3)پروستاسیکلین که محصول اصلی متابولیسم آراچیدونیک‌اسید در سلولهای اندوتلیالی است.
نیتریک‌اکسید اعمال مهاری خود را روی پلاکت‌ها در درجه اول از طریق تولید cGMP اعمال می‌کنند که به نوبه خود سبب کاهش غلظت کلسیم داخل سلولی، بیان گلیکوپروتئین
(GP) IIb/IIIa، اتصالات فیبرینوژنی پلاکت‌ها و بیان p-سلکتین در سطح پلاکت‌ها می‌شود که بیشتر توضیح خواهیم داد.
کلسیم نقش اصلی به عنوان پیامبر ثانویه در پلاکت‌ها ایفا می‌کند. غلظت کلسیم داخل پلاکت‌های در حال استراحت 50 – 100 nm می‌باشد. درحالی‌که پس از فعال شدن می‌تواند به 1 mM برسد. افزایش غلظت کلسیم داخل پلاکت منجر به بازآرایی سیتواسکلت‌ها، تغییرشکل آن‌ها و رهایش گرانول‌های پلاکت و در نهایت منجر به تجمع پلاکتی می‌گردد.
نیتریک‌اکسید از طریق تولیدcGMP و ذخایر‌کلسیمی در حال مبادله ca2+-ATPase اثر مهاری بر پلاکت‌ها دارد. افزایش فعالیت گوانیلیل‌سیکلاز محلول تحریک شده توسط نیتریک‌اکسید منجر به خروج سریع کلسیم و ورود کم کلسیم از محیط خارج‌سلولی به داخل، در نتیجه کاهش سطح کلسیم داخل ‌سلولی می‌شود. بعلاوه نیتریک ‌اکسید به وسیله پروتئین‌ کیناز وابسته به cGMP سبب افزایش فعالیت پمپ ‌ca2+-ATPase موجود در شبکه سارکوپلاسمی می‌شود بدین ترتیب کلسیم در دسترس برای تجمع و فعال‌ شدن پلاکت‌ها کاهش می‌یابد.
برای ایجاد پلاک هموستاتیک، پلاکت‌ها باید در تعامل با یکدیگر باشند و پیوندهای بزرگی با گیرنده‌های سطح سلولی برقرار کنند بدین وسیله تجمع می‌یابند. نیتریک‌اکسید علاوه بر کاهش غلظت کلسیم داخل سلولی، سبب اختلال در بیان ترکیب فعال گلیکوپروتئین (GP) IIb/IIIa و کاهش فیبرینوژن متصل به پلاکت می‌شود. فیبرینوژن مولکولی دو‌ظرفیتی است که از طریق رسپتورهای اینتگرین (GP) IIb/IIIa پلاکت‌های فعال شده پل‌هایی را ایجاد می‌کند. cGMP سبب کاهش تعداد کلی رسپتورهای فعال (GP) IIb/IIIa بر سطح پلاکت‌ها می‌شود که شرایط نامطلوبی برای تجمع پلاکت‌ها فراهم می‌آورد.
TXA2 ایکوزانوئیدهایی هستند که از متابولیسم اسیدهای‌آراچیدونیک در پلاکت‌ها تولید می‌شوند.که سبب تجمع پلاکت‌ها با واسطه بیان (GP) IIb/IIIa در پلاکت‌ها می‌شوند رسپتورهای TXA2 سوبستراهایی برای پروتئین کینازهای وابسته بهcGMP و خودcGMP هستند که عامل اختلال در عملکرد رسپتور هستند. این مکانیسمی دیگر برایNO در ممانعت از فعال‌شدن و تجمع پلاکت‌ها می‌باشد.
مگاکاریوسیت‌ها مسئول تولید پلاکت‌ها هستند. نیتریک‌اکسید از آنجا که در مرحله پایانی مگاکاریوسیتوپویزیز نقش دارد، آپوپتوز مگاکاریوسیت‌ها را تنطیم می‌کنند. ازاین‌رو بر تولید پلاکت از مگاکاریوسیت‌ها و همچنین عملکرد پلاکت‌ها اثر می‌گذارد (20).
1-6-2- سنتز نیتریک‌اکسید :
آنزیم نیتریک‌اکسید‌‌‌ سنتتاز (NOS) طی 5 مرحله کاتالیز اکسیداسیون الکترونی اتم نیتروژن ترمینال گوانیدین در L-آرژنین، نیتریک‌اکسید و L-سیترولین را تولید می‌کند. فعالیت این آنزیم نیازمند فلاوین مونو‌نوکلئوتید، فلاوین‌آدنین‌دی‌‌نوکلئوتید، تتراهیدروبیوپترین BH4،CA2+ – calmodulin، و هم، به عنوان کوفاکتور خدمت می‌کنند، همچنین NADPH و اکسیژن مولکولی،که به عنوان cosubstrates همراه آن‌ها می‌باشند. پس از سنتز نیتریک‌اکسید، در عرض غشای بیولوژیک به سلول‌های هدف خود انتشار می‌یابد و در آنجا گوانیلیل سیکلاز را تحریک وسبب تولید cGMP از GTP می‌شود. سه ایزوفرم (NOS) بر اساس جایگاه سنتز، الگوی بیان و وابستگی به Ca 2+ مشخص می‌شوند:
NOS Iیا nNOSعمدتاً در نرون‌ها بیان شده.
NOS II یا iNOS در ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، پلاکت‌ها وسلول‌های عضله صاف عروق ((VSMCs، همچنین در سایر سلول‌های غیر‌عروقی قرار دارند.
NOS IIIیا eNOSدر سلولهای اندوتلیالی بیان شده‌اند (21).
1-7- سیستم آدرنرژیک
رسپتورهای آدرنرژیک واسطه‌های اثرات کات‌کول‌آمین‌ها در سیستم عصبی سمپاتیک هستند که به دو گروه آلفا و بتا آدرنرژیک رسپتور تقسیم شده که هر کدام مجدد به زیرگروه‌هایی تقسیم‌بندی می‌شوند:
شکل 1-8 زیرگروه‌های رسپتورهای آدرنرژیکی
1-7-1- ساختمان کلی رسپتورهای آدرنرژیک :
این رسپتورها متعلق به خانواده رسپتورهای جفت شونده با G پروتئین‌ها هستند که شامل هفت آلفا هلیکس هیدروفوب عرض ‌غشایی است که انتهای آمینی خارج سلولی و انتهای کربوکسیلی داخل‌سلولی می‌باشد. بعلاوه سه لوپ داخل ‌سلولی اصلی و سه لوپ خارج‌ سلولی دارند. این رسپتورها به G پروتئین‌های هتروتریمریک شامل زیرواحدهای آلفا، بتا و گاما جفت می‌شوند که زیرواحد آلفا دارای جایگاهی برای اتصال به GTP می‌باشد.(22).
شکل 1-9- ساختمان کلی رسپتورهای آدرنرژیک
1-7-2- بتا آدرنرژیک رسپتور :
علاوه بر شباهت‌های ساختاری که در رسپتورهای آدرنرژیک بیان شد، یکسری اختلافاتی در ساختار این رسپتورها دیده می‌شود مثلا انواع رسپتورهای بتا آدرنرژیک درانسان همانطور که در جدول آمده (20):
جدول 1-1- ویژگی‌های رسپتورهای بتا آدرنرژیک در انسان
1-7-2-1- b1 آدرنرژیک رسپتور :
این رسپتورها غالباً در میوکارد قلب یعنی میوسیت‌های دهلیزی، بطنی، همچنین در گره سینوسی-دهلیزی و سیستم هدایتی قلبی حضور دارند. مطالعات فارماکولوژیکی نشان می‌دهد ریت قلبی و نیروی انقباضی میوکارد قلبی توسط این رسپتورها تنظیم می‌شود. این رسپتورها در مجاورت آگونیست از طریق جفت ‌شدن با پروتئین Gsسبب فعالسازی آدنیلیل‌سیکلاز (AC) و افزایش تولید cAMP داخل سلولی شده که پروتئین‌کیناز PKA را فعال می‌کند ودر نهایت سبب افزایش نیروی انقباضی (اثر آینوتروپیک مثبت) وهمچنین سبب افزایش ریت قلبی( اثر کرونوتروپیک مثبت) می‌شود. بعلاوه این رسپتورها موجب افزایش سرعت هدایت به واسطه گره سینوسی-دهلیزی و در نتیجه افزایش قابلیت تحریک پذیری شده که زمینه ساز آریتمی قلبی است (23).
شکل 1-10- مکانیسم عمل b1 آدرنرژیک رسپتور در میوکارد
این گیرنده‌ها در سلول‌های Juxtaglomerular کلیه سبب تحریک رهایش رنین شده که محرک تولید آنژیوتنسین-2 و آلدوسترون از بخش قشری آدرنال می‌باشد. همچنین سبب افزایش لیپولیز در بافت چربی شده است.(24).
مطالعات فارماکولوژیکی نشان داد در برخی نواحی مغزی شامل قشر سینگولیت، لایه 1 و 2 قشر مخ،هیپوکمپ و هسته‌های ونترال و مدیو‌دورسال تالاموس این گیرنده‌ها حضور دارند. همچنین در عروق کرونری و مغزی این گیرنده‌ها موجب وازودیلاسیون می‌شود.
جدول 1-2- مکان و اثرات فیزیولوژیک گیرنده‌های b1 آدرنرژیک
1-7-2-2- b2 آدرنرژیک رسپتور :
اگرچه هر سه زیرگروه رسپتورهای بتا آدرنرژیک در عضله صاف عروق حضور دارند اما بیان گیرنده‌های بتا-2 به مراتب بیشتر بوده است. در میوسیت‌های پستانداران حدود 85 % گیرنده بتا- 1 و 15% گیرنده بتا -2 حضور دارد. درحالیکه در آرتریول‌ها اغلب گیرنده‌ها از نوع بتا-2 می‌باشد..
مطالعات نشان داد در آرتریول‌های کرونری با قطر 20 – 70 میکرومتر منحصرا? گیرنده‌های بتا-2 حضور دارند (25).
این گیرنده‌ها در سراسر ریه شامل عضله صاف مجاری هوایی، سلولهای اپی‌تلیالی، اندوتلیالی، سلولهای تیپ2 و ماست‌سل‌ها حضور دارند . تقریبا 90% گیرنده‌های بتا آدرنرژیک در آلوئول‌ها متمرکز شدند که 70 درصد مربوط به گیرنده‌های بتا-2 بوده است. این گیرنده‌ها در سلولهای اپی‌تلیالی آلوئولی سبب افزایش کلیرنس مایع آلوئولی و در عضله صاف اپی‌تلیوم برونش‌ها سبب دیلاسیون برونش‌ها شده‌است. با هر جنریشن راه‌های هوایی بیان این گیرنده‌ها افزایش یافته به گونه‌ای که بیشترین سطح بیان این گیرنده‌ها در راه‌های هوایی دیستال یا ناحیه آلوئول‌ها و بخش مرکزی ریه می‌باشد.(26).
این گیرنده‌ها در عروق موجب وازودیلاسیون و کاهش مقاومت محیطی شده. همچنین در چشم سبب شل‌شدن عضلات مژگانی شده که برای دیدن فواصل دور مناسب می‌باشد بعلاوه در کبد سبب افزایش لیپولیز و گلیکوژنولیز یا متابولیسم گلوکز شده همچنین سبب شل‌شدگی عضله دتروسور مثانه

مطلب مشابه :  منابع پایان نامه ارشد دربارهاثبات دعوی، ادله اثبات دعوی، ارتکاب جرم

دیدگاهتان را بنویسید